簡介：混懸制劑由分散在液體介質中的不溶性固體顆粒組成。混懸劑型包括口服混懸制劑、局部混懸制劑和氣霧劑混懸制劑。無菌混懸劑型包括用于注射（皮下、肌內或關節內）的混懸制劑和用于眼部或耳部給藥的混懸制劑。開發混懸劑型最常見的原因是由于API的水溶性較低。混懸制劑與溶液劑相比，它們的化學穩定性具有顯著的提高。混懸液具有給藥劑量準確，能夠掩蓋藥物的不良氣味，注射混懸劑可延長作用時間并避免首過代謝。雖然混懸液相比于口服固體制劑有諸多的優勢，混懸劑仍然需要溶出或藥物釋放測試。如美國藥典通用章節<1088>“劑型的體外和體內評估”中所述，所有非溶液口服制劑，包括舌下藥物劑型，都需要進行溶出度測試。

1 口服混懸劑的類型

典型的口服混懸制劑一般含有甜味劑，調味劑，緩沖劑，防腐劑和助懸劑以及 API。懸浮劑（通常是黃原膠）提供合適的流體粘度，使得API懸浮在均勻的流體中。臨時制劑由粉末制備的一種類型的混懸制劑，是為片劑或膠囊劑制備的臨時制劑。納米混懸制劑是通過合適的穩定劑（例如表面活性劑或聚合物穩定劑）穩定納米顆粒的膠體分散體。明膠膠囊混懸制劑，通常被稱為軟膠囊和硬明膠膠囊。明膠殼將可溶的、懸浮的或半固體的 API 包封在非水性載體中。

2 混懸制劑的溶出機理

Abdou總結了基于準穩態擴散模型的混懸劑溶出機理，它們基于漏槽條件，具有球形顆粒形狀的單分散顆粒和與濃度無關的擴散系數的假設。表1總結了這些模型，其中 h 是差異層厚度，并且顯示了粒徑（a）的變化率（da/dt）取決于藥物溶解度（Cs），擴散系數（D ）和顆粒密度（ρ），k 是一個常數。藥物溶出率受到擴散層厚度及顆粒直徑大小影響。

3 影響混懸制劑溶出的因素

API的性質影響混懸制劑溶出速率，如API的溶解度、粒度分布及晶體類型。沉降和聚集有時會增加粒徑，可能會降低溶出速率。另外，制劑的粘度同樣的會影響混懸制劑溶出。

4 口服混懸制劑的溶出方法開發

聯邦國際藥學聯合會（FIP）和美國藥物科學家協會（AAPS）發表了一份意見書，討論了新型和特殊劑型（包括混懸劑）溶出和體外釋放試驗的建議。推薦使用含水介質的槳法用于全身使用的口服混懸制劑。溶出介質和攪拌速度的選擇應該能夠區分具有不同批次藥物的釋放特性并且能夠識別制造工藝的變化以及儲存期間的產品變化。

4.1 儀器的選擇和攪拌速度 

口服混懸制劑在溶出過程中具有許多片劑和膠囊的生理化學特性。雖然槳法主要設計用于片劑，但它也是用于評估混懸劑溶出性能的主要技術。因為混懸制劑與已經崩解的片劑相似，所以混懸制劑的溶出測試使用較慢的槳速，一般在 25-75rpm 范圍內。對于低粘度混懸劑，通常推薦 25rpm的攪拌速度，而高粘度混懸劑可能需要更高的速率，例如 50 或 75rpm。對于速釋片劑而言，片劑的崩解可能是溶出速率的限制。由于混懸制劑中 API 的溶解沒有開始所需的崩解步驟，因此在較高的攪拌速度下很難獲得能夠區分混懸制劑的溶出曲線。

4.2 介質選擇

介質的選擇對難溶性化合物的溶出有重要的影響。對于質量控制溶出測試，典型地使用具有在 1.2 至 7.4 的生理范圍內的 pH 的水性介質。最終的介質 pH 值的選擇應基于藥物的 pH 溶解度曲線，漏槽條件優先考慮模擬體內情況和方法的耐用性。

對于難溶的化合物，可以使用合適的表面活性劑來幫助溶解。表面活性劑的使用是合理的，因為在胃腸道中存在天然表面活性劑。能夠使用陰離子（例如十二烷基硫酸鈉、脫氧膽酸鈉），陽離子（例如十六烷基叁甲氨基溴、十六烷基叁甲基溴化銨）和中性的表面活性劑（例如吐溫 20、吐溫 80、Triton X-100、Brij-35）。方法中使用的表面活性劑的類型應考慮表面活性劑與制劑中藥物和賦形劑的相容性。

5 混懸制劑的非藥典溶出方法

如前所述槳法是混懸制劑中常用的方法，也是USP專論和FDA溶出方法開發數據庫中報道的方法。文獻描述了非藥典溶出方法以表征混懸制劑的替代方法。在流通池法中使用透析管隔絕樣品的透析適配器可應用于混懸液的體外釋放測試。使用該方法可以區分地塞米松混懸制劑和脂質體制劑的釋放，并且該方法還顯示了在擠出和未擠出的脂質體之間地塞米松釋放的區別。

6 小結

影響混懸制劑溶出包括 API 溶解度、粒度分布和多晶型，制劑的粘度、沉降、聚集等。理想的溶出方法應該足夠敏感，以檢測相關的產品變化，以確保產品的質量和一致的性能，以及預測藥物的體內性能。